Cell Rep │ 史隽课题组揭示3个全新的HDAC4酶活性底物及其在下肢萎缩症中的重要作用

鸟嘌呤质去烷基化巨噬钙离子（HDAC， histone deacetylase）是白血病药物研制出上新应用的热点。在全人类里面存在18种相同的HDAC，可以实质性划分别为4类：I类HDAC（HDAC1、2、3和8）主要存在于巨噬细胞核里面，主要功能性是给鸟嘌呤质福甲基。II类HDAC实质性分别为：IIa类（HDAC4、5、7和9）和IIb类（HDAC6和10）。IV类HDAC11仅在脑组织，肾和生殖器官里面理解。III类HDAC与发酵巨噬钙离子SIR2相关，用作NAD+而不是常用的巨噬钙离子促一共激活剂Zn2+。与传统习俗的I类HDAC相同，II类HDAC不一定是鸟嘌呤质福甲基巨噬钙离子。这类HDAC的官能团区的一个最主要——酪氨酸（tyrosine）被天冬氨酸（histidine）摒弃，因而针对鸟嘌呤质的福甲基官能团比I类HDAC较低1000多倍。因此，II类HDAC被普遍认为不一定是一个有活性的巨噬钙离子，而是一个结构巨噬钙离子，通过融合其他巨噬钙离子起功用。一个盛行的论点是，II类HDAC可以识别特定序列里面赖氨酸（lysine）的甲基结构上，融合上在此之后可以招募别的巨噬钙离子，比如I类HDAC里面的HDAC3。HDAC3可以给予II类HDAC紊乱的去甲基官能团，并且还可以继续融合NCoR/SMRT激活一共抑制作用复合物，从而影响基因组激活。另一个主要论点是，II类HDAC可以融合一些激活特异性（例如myocyte enhancer factor 2， MEF2），从而抑制作用这些激活特异性调控的基因组激活。然而只是因为II类HDAC对鸟嘌呤质的官能团很较低，就认为II类HDAC并未官能团的归纳是不明晰的。晶体学分析以外巨噬细胞巨噬钙离子的甲基结构上推断出上新有很多巨噬钙离子质都可以被甲基化。这些巨噬钙离子质不仅仅包括巨噬细胞核内的巨噬钙离子，还包括巨噬细胞质和巨噬钙离子里面的巨噬钙离子等。另外，生物体并并未鸟嘌呤质，但是在生物体里面，也推断出上新有很多巨噬钙离子可以被甲基结构上。这些证据都其实了II类HDAC很有也许还是有官能团的，官能团是与鸟嘌呤质相同的其他巨噬钙离子质。一个极好的都是就是IIb类HDAC6的官能团之一是巨噬细胞质里面的巨噬钙离子巨噬钙离子。然而到现阶段为止，只有甚少的IIa类HDAC的官能团被推断出上新，大部份还是通过过理解的工具假定的，不一定一定是但会的内分泌生态系统下的其实的官能团。HDAC4同属IIa类HDAC，在肠道骨骼肌里面，对多种正向身体衰退的刺激裂解后，HDAC4的理解用作量就会上升。在因为穷引起的身体衰退症里面，HDAC4在全人类或者肠道身体里面的理解用作量也就会上升。HDAC4以外身敲除 (constitutive whole body knockout) 的肠道在出上新生在此之后之后因为骨骼发育反常而死亡。自主性特异的HDAC4基因组敲除的肠道的原始数据显示HDAC4在但会的内分泌生态系统下不是不能的，但是在阻力或者年老的生态系统下，它就会有上新功能性。因此，实质性知晓病症情况下下HDAC4的化学键化学合成也许就会开辟上新治疗选择。2019年10月底15日，普利药学一些公司澳大利亚研制出上新里面心的历史学者沛课题组在Cell Reports发表二本书HDAC4 Controls Muscle Homeostasis through Deacetylation of Myosin Hey Chain， PGC-1α， and Hsc70的评论，通过上新研制出上新的除此以外的IIa类HDAC特异的裂解裂解肽，融合基因组敲除的手段，推断出上新了三个以外上新HDAC4巨噬钙离子官能团：肌球巨噬钙离子重链 (myosin hey chain isoforms，MyHC)，PGC-1α和热激巨噬钙离子70 (Hsc70)，同时还分析了HDAC4裂解这些官能团的内分泌学意义。过去的很多针对IIa类HDAC的研究课题大部份是通过抑制作用调控的工具来实现的。但是基因组不理解，导致整个巨噬钙离子理解增大，不一定能区分这类巨噬钙离子作为巨噬钙离子或者是经常性巨噬钙离子的功能性。而现阶段发表的非典型的HDAC官能团的裂解裂解肽，例如TSA， vorinostat (也叫SAHA)， 实际上都只能抑制作用I类HDAC，对IIa类HDAC基本并未活性。一个由Tempero Pharmaceuticals整合的叫做叫TMP195的裂解裂解，算是针对IIa类HDAC比较特异的裂解裂解肽，但是它对IIa类HDAC的EC50至少在0.2 μM约莫，活性不一定很高。为了很难更加容易的研究课题IIa类HDAC的功能性，普利一些公司研制出上新出上新一个大胆的IIa类HDAC肽 ；还有 NVS-HD1，十分除此以外，EC50 < 1nM。NVS-HD1的选择性也很强，对于I类HDAC的EC50 都超过了1 μM。另外的两个裂解裂解，NVS-HD2和NVS-HD3是同系列化合物的早期的肽。用作这些特异的IIa类HDAC肽，融合传统习俗的基因组knockdown 或者knockout，历史学者沛课题组找到了三个HDAC4 (也也许是别的IIa类HDAC) 的官能团。HDAC4可以去除MyHC上的甲基。MyHC是导致身体收缩的sarcomere的主要成分。抑制作用 HDAC4可以上升巨噬钙离子MyHC的用作量，并且在巨噬细胞和肠道里面抑制作用由类固醇（dexamethasone）和神经紊乱引起的MyHC的巨噬钙离子质损失。一个2010年的报道认为骨骼肌里面HDAC4的敲除可以抑制作用能降解MyHC的E3泛素连接巨噬钙离子MuRF1的基因组激活，从而预防由于去神经引起的身体衰退。而这篇评论揭示了一种相同的机制 ；还有 反之亦然调控MyHC巨噬钙离子。HDAC4过理解就会导致MyHC的降解，而官能团紊乱的D840N突变体则不能。即使MuRF1过理解后，IIa类HDAC肽也足以阻止MyHC的降解。因而也许的机理是，HDAC4被抑制作用后，MyHC上的赖氨酸被烷基化，所以不能被MuRF1加上泛素，也就不就会被泛素巨噬钙离子体系统降解。MyHC是骨骼肌里面的最主要巨噬钙离子，保持MyHC的巨噬钙离子用作量就可以预防身体衰退，并且保持身体收缩功能性。相似的机理也适用于HDAC4的另一个官能团 ；还有 PGC-1α。在身体特异性PGC-1α转基因组肠道里面，PGC-1α的mRNA上升了> 10倍，而巨噬钙离子质仅上升？3倍，部份原因是PGC-1α就会被之后降解（t1/2？15分钟）。NVS-HD1不仅可以在巨噬细胞里面而且可以在DDT里面上升PGC-1α巨噬钙离子高水平，却不显着影响PGC-1α mRNA高水平。NVS-HD1上升的PGC-1α巨噬钙离子质的用作量也是？3倍，和转基因组肠道类似。在失神经的肠道身体里面，即使PGC-1α mRNA高水平明显降较低，HDAC4敲除或IIa类HDAC肽也能阻止PGC-1α巨噬钙离子的增大。抑制作用所有的 IIa类HDAC比单独的HDAC4紊乱效果更加明显，与巨噬钙离子推论到的PGC-1α可以和所有的IIa类HDAC（I类HDAC不对）反之亦然融合的结果相符合，其实了IIa类HDAC彼此之间可以互补功用。PGC-1α是上新陈代谢和巨噬钙离子归因于自营里面的最主要激活一共激活特异性。过理解PGC-1α的肠道表现出上新增加的巨噬钙离子功能性，像是社会活动后的转变。因此NVS-HD1也许在巨噬钙离子病症或者其他上新陈代谢病症里面造就最主要的功用。这篇评论也推断出上新HDAC4可以和Hsc70反之亦然融合，并且可以去掉Hsc70的第128位赖氨酸的甲基结构上。当HDAC4的官能团被抑制作用在此之后，烷基化的Hsc70就不能极好的融合类固醇的巨噬细胞特异性。但是只有与Hsc70和Hsp90融合的类固醇的巨噬细胞特异性，才是被完以外激活的可以融合类固醇的情况下。因而IIa类HDAC肽可以抑制作用类固醇和巨噬细胞特异性融合，从而预防由它引起的身体衰退。Hsc70是许多买家巨噬钙离子履行职责但会功能性所必需的化学键伴侣，因此其他最主要途径也也许受HDAC4的调节。值得注意，这篇评论还推断出上新HDAC3，MEF2不一定能和HDAC4反之亦然融合。IIa类HDAC肽也并并未影响MEF2调控的基因组的理解。过去设想上新的IIa类HDAC作为经常性巨噬钙离子的兼职机理似乎在骨骼肌里面不一定正确。原始出上新处:M.Cadena1,JiangZhu1,ChikwenduIbebunjo1,et al.HDAC4 Controls Muscle Homeostasis through Deacetylation of Myosin Hey Chain, PGC-1α, and Hsc70Author links open overlay panel.ce11 rep.Volume 29, Issue 3, 15 October 2019, Pages 749-763.e12